慢粒的治疗

    慢性粒细胞白血病（CML），简称慢粒，是一种粒细胞总体极度扩增，并累及造血干细胞水平的恶性克隆性疾病.90%以上患者具有Ph染色体，少数患者为阴性。本病是白血病中较常见的类型，仅次于急性非淋巴细胞白血病和急性淋巴细胞白血病，居第三位，占所有白血病的20%。可发生于各年龄组，以25—50岁间发病率最高，男：女为1,6：1。临床特征为粒细胞明显增多，，以淋巴结肿大为主，其特点是粒细胞（包括已成熟的和幼稚阶段的粒细胞）显著增多，,脾脏明显肿大，常伴有肝脾肿大，贫血及出血等症状，,绝大多数具有相对特异的ph标记染色体，病程较缓慢。本病常于数年内保持稳定，最后转变为恶性程度更高的疾病，大多以急性变而死亡。

    诊 断
    1．临床表现症状：起病缓慢，早期可以没有任何症状，最早出现的自觉症状往往是乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进表现。脾肿大可引起左季肋部或左上腹沉重不适、食后饱胀的感觉。由于症状进展缓慢，就医时往往离起病已有数月之久。较少见的症状有背痛或四肢痛，因脾脏梗塞而觉左上腹或左下胸剧痛。晚期当血小板减少时皮肤、齿龈易出血，女性可有月经过多。白细胞过多的病人，有时可发现由于白细胞在血管内“阻滞”或栓塞而诱发的症状，如视力模糊、呼吸窘迫以及阴茎异常勃起等。在这些病例中，其白细胞计数常远远高于500×109/L。体征，最突出的体征是脾肿大，一般病人初次就诊时常常已达脐平面以下，坚实、无压痛，但如有新近发生的脾梗塞则有明显的局部压痛，并可以听到摩擦音。慢粒有贫血和脾肿大时，须与肝硬化、血吸虫病、何杰金氏病相鉴别。肝脏亦常有中度肿大，但不如脾肿大显著。皮肤及粘膜中度苍白。浅表淋巴结多不肿大。胸骨下部常有轻至中度压痛。晚期可出现皮肤和粘膜瘀点。眼底可出现静脉充血和白心的疲点。眼眶、头颅以及乳房和其他软组织可出现无痛性肿块(绿色瘤)。 　　2．实验室检查 血象：白细胞计数高在100×109/L以上，血片中大多为中性杆状核和晚幼粒细胞，其余为分叶核、中幼粒、早幼粒和少数原始粒细胞。嗜酸性及嗜碱性粒细胞亦增多。早期血红蛋白及红细胞轻度减少，血小板正常或增加，晚期红细胞和血小板减少。在血象方面须与类白血病反应相鉴别。 　　骨髓象：骨髓呈增生明显至极度活跃，细胞分类与周围血相似，骨髓片中，可见到各期粒细胞，其中以中、晚幼粒为主，原粒细胞及早幼粒较正常增多，但一般不超过5%～10%，嗜酸和(或)嗜碱性粒细胞增多，红细胞系相对减少，粒：红约10～50：1，幼红细胞和巨核细胞早期常增多，晚期减少。90%患者成熟的中性粒细胞碱性磷酸酶活性明显降低。 　　染色体检查：Ph’染色体见于90%以上慢粒病人。Ph’染色体被认为是慢粒多能干细胞的肿瘤性标志，少数慢粒病人Ph’染色体为阴性，根据有无Ph’染色体可将慢粒为Ph’阳性和Ph’阴性两大类，前者预后优于后者。

    慢性粒细胞性白血病在临床分为3期：
   
    慢粒自然病程可分为慢性期和加速期。大多数患者在慢性期可得到确诊，经过一段慢性期后病程开始进入加速期，此时临床各种症状较为明显。急变期是指慢性粒细胞白血病转变为急性白血病的过程，系大多数慢粒的终末期表现。急变可发生在慢性期的任何阶段，临床表现与其他急性白血病相似。
    1、慢性期：
    ①临床表现：无症状或有低热、乏力、多汗、体重减轻等症状；
    ②血象：白细胞计数增高，主要为中性中晚幼和杆状粒细胞，原始细胞（Ⅰ型＋Ⅱ型）≤5--10％，嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞增多，可有少量有核红细胞。
    ③骨髓象：增生明显至极度活跃，以粒系增生为主，中、晚幼粒和杆状核粒细胞增多，原始细胞（Ⅰ型＋Ⅱ型）≤10％。
    ④染色体：有Ph（费城）染色体。
    ⑤CFU－GM培养：集落或集簇较正常明显增加。
　　
    2、加速期：具下列之二者，可考虑为本期。
    ①不明原因的发热、贫血、出血加重和或骨骼疼痛。
    ②脾脏进行性肿大。
    ③不是因药物引起的血小板进行性降低或增高。
    ④原始细胞（Ⅰ型＋Ⅱ型）在血中及/或骨髓中＞10％。
    ⑤外周血嗜碱粒细胞＞20％。
    ⑥骨髓中有显着的胶原纤维增生。
    ⑦出现费城染色体以外的其它染色体异常。
    ⑧对传统的抗慢粒药物治疗无效。
    ⑨CFU-GM增殖和分化缺陷，集簇增多，集簇和集落的比值增高。

    3、急变期：具下列之一者可诊断为本期。
    ①原始细胞（Ⅰ型＋Ⅱ型）或原淋＋幼淋，或原单＋幼单在外周血或骨髓中＞=20％。
    ②外周血中原始粒＋早幼粒细胞＞=30％。
    ③骨髓中原始粒＋早幼粒细胞＞=50％。
    ④有髓外原始细胞浸润。
    ⑤CFU-GM培养呈小簇生长或不生长。

    治疗
    1.治疗原则
    白细胞计数在200×109/L以上者需采取积极治疗措施。当前以采用细胞毒药物作化疗为主。对于那些因白细胞极度增生而出现的症状，如有阴茎异常勃起、呼吸窘迫、视力模糊、心理变态等，则应在进行急性的白细胞除去术的基础上联用骨髓抑制剂进行治疗。

    2.化学治疗
    有效的药物有BUS(马利兰)、HU(羟基脲)、CTX、CLB、6－MP(6－巯基嘌呤)、MMC(丝裂霉素)。其中以BUS为首选药物，其次为HU。BUS是目前最有效的药物，缓解率在95%以上，服用方 便为此药之优点。用法为2mg每日3次，一直用至白细胞降至14×109/L以下停用或间歇给药。一般规律是用药1～2周自觉症状好转，4～6周明显好转。当白细胞减至10×109/L时，减量至1～2mg/d，一直维持2～3个月。停药后，如白细胞波动在10～50×109 >/L间，可考虑小剂量维持1年以上。白细胞减少到5～10×109/L血小板在100×109/L以下，或者有慢粒急变倾向才应停药。马利兰的毒副作用主要是骨髓抑制，特别是血小板减少。个别病人虽用药量不大也会出现全血细胞减少，恢复较慢。长期服用此药可引起肺纤维化，皮肤色素沉着。类似慢性肾上腺皮质功能减退的症状，精液缺乏或停经。 HU开始剂量为每日3g，口服。用后白细胞数下降很快。当降至20×109/L左右时，将剂量减至一半；降至10×109/L时，将剂量再减少。维持剂量约每日0．5～1．0g。一般不完全停药，因停药后白细胞计数很快上升。此药优点是作用快；如果白细胞下降过多，停药后能很快上升；副作用少。缺点是需经常验血以指导治疗。另外，亦可联合α-IFN(α－干扰素)治疗慢粒。方法，口服HU2．0～6．0g/d，同时皮下注射。α-IFV300万u，iv，每周3次，应用8～32周。当白细胞降至10×109/L，HU减少继续用1～2周，根据情况停用或用小剂量。HU维持量为0．5～1．0/d，有条件者可继续用。α-IFN300万u，iv，每周一次。用药期间每周查血常规2次，骨髓象每4周检查一次。

    3.放射治疗
    深部x线，用深部x线对全身和局部的肝脾区以及浸润部位照射。脾区照射开始剂量为深部x线仪器
50cGy，以后每日或隔日100～200cGy。白细胞降至20×109 /L时停止。对化疗效果不佳或复发的可以用放疗，据报道，其疗效不低于BUS。核素32P治疗，仅用于对BUS及脾区放疗效果不佳者。32P剂量是根据白细胞增多程度而定，若白细胞总数>50×109/L，32P的开始剂量为1～2.5mCi，静注。2周后再用1～1．5mCi，以后每隔2周给同样剂量1次，待白细胞降至20×109/L时停用。在缓解期间，每1～3个月观察1次，当白细胞>25×l09/L时，可再给1～1．5mCi。

    4.脾切除术
    脾脏可能是慢粒急变的首发部位，切除脾脏可能延缓急变和延长患者存活期。切除脾脏的手术指征：①确诊为慢粒者；②对化疗反应良好；③65岁以下且无大手术禁忌症者。慢粒急变是手术的禁忌症。

    5.骨髓移植
    年龄在45～50岁在慢性期的病人，以亲兄弟姐妹HLA相同的异基因骨髓作移植。移植成功者，一般能获得长期的生存或治愈。

    6.其他治疗
    化疗前如果白细胞数在500×109/L以上，可先用血细胞分离机作白细胞除去术以迅速降低白细胞数，避免白细胞过多可能阻塞微血管而引起的脑血管意外的危险。化疗开始时，特别是用Hu治疗时，宜同时加用别嘌呤醇0．1g每日3次，以防止细胞破坏过多过速而引起尿酸肾症。

    7.慢粒急变的治疗
    慢粒急变的治疗比急性白血病的治疗困难，完全缓解仅10.7%，目前慢粒急变的治疗方案如下：Ara－c(环阿糖胞苷)100mg/m2?d，第1～14天；ADM(阿霉素)30mg/m2?d，第1～3天;VCR2mg，第1天；上述药物相继静脉输注。PDN40mg/m?d，分次口服，第l～7天。疾病进展加快，需要更加强烈的方案，治疗的目的是清除白血病细胞，恢复骨髓造血功能或回到慢性期。治疗方案:1）酪氨酸激酶抑制剂：尼罗替尼 或者达沙替尼。2）配型相合的相关或无关供者的异基因造血干细胞移植（HSCT）（酪氨酸激酶抑制剂无法耐受时考虑）。3）可采用新药临床试验。

    中医认为慢性白血病属于“虚劳”、“积聚”、“血证”的范畴，主要是根据其临床体征和舌象决定。

    慢性白血病是正虚感邪、正邪斗争、正不胜邪的情况下，邪气踞之，逐渐发展而成，所以在辨证时要辨明正、邪的盛衰。初期，邪气虽行而正气未见大虚，故肋下积块小而软，一般状况较好。治宜祛邪为主，兼扶正。中期，邪渐盛而正气衰，积块迅速增大，质地较硬，并见乏力，自汗，纳减，消瘦等症。治疗上应祛邪毒而扶正气。末期，正气衰而邪气盛，表现为积块大而坚硬，疼痛不移，并伴有壮热，衄血，面白，乏力，消瘦等表现，虽邪毒强盛，但正气亦大伤，不直强攻邪毒，而直攻补兼施。

    慢性白血病具体辨证施治可分一下4型：
    1、肝肾阴虚型：头晕眼花，两眼干涩，口干心烦，心悸失眠，耳鸣耳聋，腰膝酸软，遗精，月经量少，胁下痞块，五心烦热，盗汗，舌红少苔，脉弦细数。治宜滋补肝肾，兼以祛瘀消积。

    2、热毒炽盛型：壮热口渴，咽喉肿痛，口腔糜烂，衄血发斑或便血。尿血、胁下痞块甚大，或见胁下疼痛，或全身肢体剧痛，腹胀便秘，形体消瘦，兼见神疲乏力，气短烂言，舌质紫暗，苔黄，脉洪大或细数。治宜清热解毒，凉血止血。

    3、气阴两虚，痰瘀内阻型：身疲乏力，心悸气短，纳呆，自汗盗汗，手足心热，腹内痞块，舌淡晦暗，苔薄白或薄黄，脉细活细数。治宜益气养阴，化瘀散结。

    4、气血两虚型：面色苍白，倦怠乏力，心悸气短，头晕耳鸣，腹胀纳呆，腹中痞块大且硬，舌淡或有瘀斑，苔薄白，脉细弱。治宜益气养血，兼以化瘀消积。

    慢粒近年来高发，如何预防慢粒白血病其急变、延长慢性白血病患者的生存期是临床上棘手之处。如采取以下措施对延长该疾病的生存期有一定的效果。
  
    慢粒白血病是恶性血液病之一，国内采取中西医结合治疗，的确取得了一定的成果，但部分病人难以避免复发、急变而造成多脏器衰竭、感染、出血死亡。然而在如何延长慢性白血病患者的生存期，及预防慢性白血病的急变是摆在我们面前的难点。

    在目前慢粒病人难以治愈的情况下，慢性期的长期，关系到患者的生存期，慢性期越长，其生存期就越长。慢性白血病约经过3-5年不等的时间，相当一部分患者难以避免的要发生急性变，一旦急变，治疗难度加大，其生存期明显缩短，预后不良。如何预防其急变、延长慢性白血病患者的生存期是临床上棘手之处。如采取以下措施对延长该疾病的生存期有一定的效果。

    1、强调早期发现、及时确诊，尽快得到治疗是CML病人获得长期生存的基础。通过提高对本病的认识，凡疑有CML迹象者要及时到医院就诊，周围血象检查作为一般常规检查应广泛开展，使血常规检查成为CML早期发现的基本手段。

    2、在慢性期阶段，不宜采取过于激进的治疗方法，如联合化疗等，易促使发生急性变，应引起临床医师的重视而加以避免；在慢性期要随时注意病情之变化，及时发理，及时采取措施加以防治；西医予以诱导分化的维甲酸等药物治疗有可能延缓急变的发生。在慢性期以中医扶正祛邪兼施之法为主治疗，解毒活血以祛邪，益气养阴以扶正，在疾病缓解后变应维持治疗，进一步扶正以清其余毒，防止反复，有利于稳定病情；必要时结合干扰素的治疗，可从遗传学角度获得缓解，对延长生存期的确有益；有条件者在慢性期行骨髓移植，有希望得以长期无病生存乃至有治愈可能，但毒副作用及骨髓来源的困难、昂贵的经济负担等方面因素限制了其广泛的应用，有其局限性。

    3、发生急变后，宜采取中西医结合的方法施治，中医从毒蕴血瘀角度辨治，因毒蕴日久，血瘀不化，郁而炽盛，泛发而致，宜解其毒、化其瘀，可祛邪治疗之效，西医学宜重病轻取，予以适量的化疗，积极配合支持疗法治疗，以期带病生存为宜。

    由于慢性白血病的发病比较缓慢，患者朋友们的机体抵抗力以及免疫力都是比较弱的，需要在进行治疗的同时，在生活中也要进行调养，要做到防止出血和感染，注意饮食卫生，适度体育锻炼以及保持良好的情绪等。

    注意饮食卫生，这样可以减少被感染其它疾病的危险，所以慢性白血病患者要避免食用生冷、隔夜或已经变质的食品；新鲜水果必须洗净、削皮后再食用；一些油炸或比较坚硬的食物也应避免食用；对病前有习惯性便秘者，应注意补充富含纤维素食品，少吃辛辣刺激性食物；还要尽可能保持每日的排便通畅，以防便秘导致痔疮加重或诱发肛裂，增加局部感染的机会。

    适度体育锻炼也非常重要的，人们常说生命在于运动，而且适当的运动可以增强人们的抵抗力，当慢性粒细胞白血病患者病情处在急性期，特别是合并发热、贫血、出血或化疗过程中，应卧床休息；缓解期可根据自身情况，做些力所能及的事情，但应避免过于激烈的运动。散步是白血病患者较好的运动方式，但应避免去人群密集的地方，如需要应戴上口罩。除了经常散步外，还可打打太极拳、爬楼梯等。

    防止出血和感染，由于出血和感染是白血病的症状表现，如果这些情况出现表明病情复发或是严重了，所以要对此引起注意，白血病患者平时应保持皮肤的清洁，常洗澡，常更换内衣；注意口腔卫生，用餐前后要漱口，刷牙需用软毛牙刷；便后要清洗会阴部；保护皮肤粘膜，防止外伤导致出血感染；尽量不用硬物挖耳朵或剔牙齿。

    心态决定一切，良好的心态可以提高人体对癌细胞的抵抗能力，这是任何药物都不能替代的。保持乐观的情绪，良好的精神状态，积极配合治疗对自身康复至关重要。

    慢性白血病患者在生活中一定要注意以上几点，这样可以有利于病情的恢复，关键的还是要到正规的医院进行治疗，及早的治疗可以让病情恢复的更好。